Parmi les enjeux de souveraineté sanitaire, l’accès à l’innovation thérapeutique est primordial à plusieurs titres : à la fois car les nouveaux médicaments sont, théoriquement, ceux les plus à même d’apporter aux patients les gains de santé (espérance de vie, qualité de vie, durée de vie sans incapacité) permettant d’améliorer le capital santé de la population ; mais également car ces médicaments sont, en eux-mêmes, un objet de concurrence internationale, et constituent un levier économique et géopolitique ; enfin, parce que le dynamisme, l’attractivité du marché et la lisibilité des modalités d’accès sont essentiels à une ré-innovation thérapeutique française et européenne.
L’autorisation de Mise sur le Marché (AMM), délivrée le plus souvent au niveau européen par l’Agence Européenne du Médicament (EMA), constitue le préalable indispensable à toute commercialisation. Elle atteste du rapport bénéfice/risque favorable du médicament mais ne préjuge en rien de la décision de financement ni des conditions de commercialisation, qui font l’objet de procédures distinctes et autonomes dans chaque État.
La structuration et la gouvernance du processus d’accès au marché en France visent à garantir l’indépendance de l’évaluation de la valeur médicale des nouveaux médicaments, l’objectif étant que la politique budgétaire soit au service des priorités sanitaires (et non le contraire). Cette évaluation est confiée à la Haute Autorité de Santé (H.A.S.), autorité administrative indépendante à caractère scientifique, dotée de la personnalité morale, qui lui confère une personnalité juridique propre, distincte de celle de l’État. C’est la Commission de Transparence (C.T.) de la HAS qui rend son avis sur la valeur médicale des innovations candidates au marché français. Sur la base de l’analyse des données du dossier, elle détermine en particulier le Service Médical Rendu (SMR) et l’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) apportés par le nouveau médicament à la population française. Le SMR exprime l’intérêt thérapeutique du médicament pour le système de santé dans l’absolu, et l’ASMR évalue le progrès thérapeutique par rapport aux traitements déjà disponibles et pris en charge. L’avis de transparence décrit aussi la population cible (c’est-à-dire la population pour laquelle l’intérêt thérapeutique est le plus important), la place dans la stratégie thérapeutique, les comparateurs dits cliniquement pertinents (les alternatives thérapeutiques), ainsi que l’intérêt de santé publique (ISP).
Cet avis est ensuite transmis au Comité Économique des Produits de Santé (CEPS), en charge de conduire les négociations du prix et des remises commerciales en fonction de la valeur médicale définie par l’avis de C.T.
Contrairement à la HAS, qui est une autorité administrative indépendante, le CEPS est un organisme interministériel placé sous l’autorité des ministres de la sécurité sociale, de la santé, de l’économie et de l’industrie.
La structuration du processus d’accès aux innovations en deux étapes distinctes et séquentielles, tant en termes de missions qu’en termes de gouvernance, vise à garantir l’indépendance de l’évaluation médicale de sorte que la valeur économique des nouveaux médicaments soit déduite de leur valeur médicale, afin de sanctuariser le financement des innovations à valeur ajoutée.
C’est le niveau d’ASMR octroyé au nouveau médicament par la Commission de Transparence de la HAS qui détermine son niveau de prix. D’une part, les ASMR I à III (innovations thérapeutiques majeures à modérées) peuvent prétendre à un prix supérieur à celui des comparateurs cliniquement pertinents, alors que les prix des médicaments ayant obtenu une ASMR IV ou V, considérés comme n’apportant respectivement qu’une amélioration mineure ou aucune amélioration par rapport à l’existant, doivent être équivalents ou inférieurs à ceux des comparateurs. De plus, les ASMR I à III ont accès au corridor de prix européen (dans le corridor de prix européens, les prix français avant remises doivent être comparables à ceux de l’Allemagne, l’Espagne, l’Italie, et le Royaume-Uni). L’accès aux prix européens permet un ancrage de la négociation sur des prix plus élevés que le référentiel de prix exclusivement local dans lequel évoluent les ASMR IV et V. Ce dernier, dans un pays où les prix sont plus bas qu’ailleurs, tire mécaniquement les prix vers le bas.
L’accès au prix européen a un impact budgétaire très significatif (+33,8% en 2024 vs 2023), sans commune mesure avec l’évolution du nombre de médicaments auxquels sont octroyées des ASMR entre I et III. Outre le positionnement relatif des prix vis-à-vis des comparateurs, qui est intrinsèquement inflationniste, l’impact budgétaire des ASMR I à III est amplifié par des trajectoires de plus en plus divergentes entre les prix fixés par les industriels pour l’Europe, qui s’inscrivent dans un contexte global de flambée des prix, et les référentiels de prix français, exposés à une intense régulation budgétaire. Selon le rapport du CEPS 2023, si les ASMR I à III représentaient ainsi en 2022 4,25% du total des ASMR des dossiers de première inscription de médicaments de ville non génériques ni biosimilaires, et 20,5% des ASMR octroyées à des médicaments hospitaliers, elles représentaient le premier poste du budget médicaments avec 7,2 milliards d’euros, de presque 40% supérieur au budget des ASMR V, qui sont beaucoup plus nombreuses. En 2024, les dépenses pour les médicaments d’ASMR I à III continuaient à progresser pour atteindre 10,7 milliards d’euros. La priorité budgétaire donnée aux ASMR I à III se traduit également dans la croissance de la liste en sus, dispositif qui regroupe les spécialités innovantes les plus onéreuses destinées à l’hôpital. Cette liste connaît ainsi une croissance annuelle supérieure à 10 % (+13% en 2024, +19% en 2023 et +18% en 2022), rythme largement supérieur à celui des dépenses médicaments de l’Objectif National des Dépenses d’Assurance Maladie (ONDAM). Or, la régulation budgétaire par les prix et les remises telle que pratiquée aujourd’hui parvient tout juste à compenser cet effet « structure » (impact budgétaire des ASMR I à III vs ASMR IV et V). Sur la période 2003-2023, le taux de croissance annuel moyen des ventes hors taxes pour les médicaments dits « de ville » s’est ainsi établi à +2,3%, pour des volumes de médicaments remboursés à peu près stables (-0,5% par an). Au cours de cette même période, l’impact budgétaire de l’effet « structure », de +5,9% par an en moyenne, a été compensé en partie par des baisses de prix annuelles de
-3,2% en moyenne.
Sans influence directe possible sur les prix des médicaments pratiqués dans les pays européens référents du corridor de prix français, les Autorités françaises ont fait le choix de trois outils principaux de contrôle budgétaire au niveau local : contrôle strict des prix unitaires bruts et nets des médicaments à ASMR IV et V, remises confidentielles sur les médicaments d’ASMR I à III pour en limiter l’impact budgétaire pour la collectivité, et politique dynamique de baisses de prix dès que les médicaments ne sont plus protégés par les dispositifs de stabilité de prix (au-delà de cinq ans maximum pour les ASMR I à III, et de trois ans maximum pour les autres). Le montant des remises produits a atteint ainsi 7,1 milliards d’euros en 2023, soit quinze fois plus qu’en 2012. Les remises sont de fait un outil de limitation de l’impact budgétaire du prix européen pour les finances publiques qui est de plus en plus utilisé car leur caractère confidentiel leur permet d’échapper au système de référencement international croisé des prix (les prix publics français sont référencés par plus de 20 pays, dont désormais les États-Unis). Quant aux baisses de prix, leur montant, hors génériques et biosimilaires, est de près de 800 millions d’euros (prix nets de remises) en 2025, et le budget 2026 de la sécurité sociale prévoit 1,4 milliards d’économies en prix nets au titre des baisses de prix, dont on peut estimer que plus 1,1 milliards seront portés par les médicaments encore protégés par leurs brevets (hors génériques et biosimilaires).
Si les Autorités considèrent que cette politique a permis jusqu’à présent de concilier accès à l’innovation et maîtrise des dépenses, les industriels alertent sur les effets de cette régulation budgétaire par les prix (et les remises) sur l’attractivité du territoire et donc pour l’accès des patients français à l’innovation.
Davantage que de réelles « ruptures d’accès », les données disponibles montrent pour l’instant essentiellement un allongement des délais d’accès pour environ un tiers des molécules ayant obtenu une AMM européenne : sur les 243 AMM octroyées par l’Europe entre 2018 et 2021, deux tiers d’entre elles (164) avaient conclu leurs négociations de prix et été commercialisées avant fin 2022. Sur le tiers résiduel (79), qui n’était pas commercialisé à fin 2022, soit plus d’un an et jusqu’à quatre ans après leur obtention de l’AMM européenne, 44% (35) attendaient les résultats de leur évaluation par la HAS (délai pouvant résulter du choix des industriels d’attendre des données permettant d’obtenir une ASMR entre I et III, sésame pour le prix européen), 31% (25) étaient toujours en négociation de prix, et un quart (19) avait essuyé un refus de remboursement en France. Soit, au total, 8% d’AMM européennes qui ne seront pas commercialisées sur le marché français du fait d’un refus de remboursement, la démonstration de la valeur médicale étant considérée par la HAS comme insuffisante pour être éligible à ce stade à un financement par la collectivité. Dans ce cas, la « rupture d’accès » est une décision souveraine de la France.
Pour ce qui concerne les « ruptures d’accès » pour les médicaments dont la HAS a évalué que leur valeur médicale devrait leur permettre d’être financés par la collectivité mais pour lesquels un accord sur les prix entre le CEPS et les industriels est difficile à trouver, elles concerneraient à fin 2022, 10% du total des AMM européennes. Dans ce cas, les difficultés à trouver un accord commercial allongent les délais et peuvent éventuellement aboutir à un refus de commercialisation par l’industriel, et donc à une « rupture d’accès », dans ce cas subie par l’État français.
Pour éviter que les malades français attendent pour accéder à des molécules à forte valeur ajoutée médicale potentielle, les Autorités ont depuis mis en place un dispositif dérogatoire d’accès précoce à l’innovation pour les médicaments dits « présumés innovants », juste après l’obtention de l’AMM européenne ou possiblement à l’issue des essais cliniques, avant même l’obtention de l’AMM. Dans ce dispositif, les conditions commerciales sont libres et négociées après évaluation complète par la HAS.
Au-delà des délais d’accès, les industriels soulignent que la régulation budgétaire par les prix a, selon eux, des effets négatifs sur la souveraineté sanitaire de la France dans un contexte international et européen très concurrentiel. Ceci pourrait accroître le risque de décisions de la part des industriels de ne pas commercialiser dans les pays européens à prix bas, dont la France, et rendre inopérants les mécanismes d’incitation aux investissements industriels mis en place récemment pour les ASMR I à III, voire IV (périodes de stabilité de prix supplémentaires, bonus de prix de 10 à 15%, en échange d’investissements concrets sur le territoire). De plus, si la confidentialité des prix nets devait être levée, comme le demandent régulièrement la représentation nationale, les associations de patients et les citoyens, ce risque serait accru dans la mesure où les prix nets entreraient alors dans le système de référencement international croisé des prix (les prix nets français seraient référencés par plus de 20 pays). Cette transparence des prix nets réduirait alors la capacité du CEPS à limiter l’impact budgétaire des médicaments d’ASMR I à III.
Adoptée en Décembre 2025 et applicable dans chaque État en 2027, cette nouvelle législation a pour objectifs de maintenir l’attractivité du marché européen, contrôler l’inflation et réduire les inégalités d’accès à l’innovation entre états membres, grâce à une réduction des délais d’autorisation de mise sur le marché et un accroissement de la durée de commercialisation protégée.
Pour permettre un accès plus rapide à l’innovation, l’Europe met en place un continuum dynamique entre essais cliniques et autorisation de mise sur le marché, la « sand box ». Ce dispositif comprend notamment des « rolling reviews » permettant une évaluation continue des données au fur et à mesure de leur collecte, renforce la place des données réelles d’utilisation dans l’évaluation, et prévoit des évaluations accélérées qui s’appuient sur l’expérience des vaccins contre le Covid-19.
Or, les processus de décisions de prix et de remboursement relevant aujourd’hui de chaque État, accélérer le processus d’autorisation de mise sur le marché n’est pas synonyme de commercialisation plus rapide, sauf à ce que les États saisissent l’opportunité de la nouvelle législation pharmaceutique européenne pour accélérer leurs propres processus d’évaluation et de décision, et renforcer ainsi leur attractivité. En cas de status quo, l’accélération de l’autorisation de mise sur le marché au niveau européen devrait au contraire accroître les inégalités de délais d’accès des patients européens aux nouveaux médicaments et les différences d’attractivité économique entre les États.
Pour réduire ce risque, le nouveau cadre réglementaire proposé par l’Union européenne fin 2025 incite les industriels à commercialiser effectivement les nouveaux médicaments dans tous les États membres de l’Union dans un délai de deux ans après leur autorisation de mise sur le marché pour les grandes entreprises, délai étendu à trois ans pour les PME. En échange, les entreprises peuvent obtenir une prolongation significative de la protection de leurs données réglementaires, et donc de la durée de commercialisation, sans concurrence de génériques et biosimilaires, l’hypothèse étant que la commercialisation dans toute l’Europe, à prix non génériqués, jusqu’à quatre années supplémentaires, sera plus intéressante économiquement que renoncer à commercialiser dans certains pays à prix bas pendant dix à quinze ans (durée moyenne de commercialisation protégée en Europe).
La nouvelle loi ne prévoit pas en revanche de créer une centrale d’achats pour les médicaments innovants, qui aurait pu être un levier puissant pour lutter contre l’inflation, mais seulement que l’Europe assiste les groupes de pays qui auraient décidé d’acheter ensemble certains médicaments dits « nécessaires ».
Liberté est ainsi laissée aux États de faire de leur politique de prix de l’innovation un outil d’attractivité économique nationale, au risque d’accroître la menace inflationniste pour l’ensemble de l’Europe.
Pour contribuer à la bonne utilisation de ressources financières publiques sous contraintes, la HAS s’est donnée pour ambition de protéger le système de santé contre le financement d’innovations à valeur thérapeutique incertaine. Sans déroger au principe d’indépendance de l’évaluation médicale vis-à-vis des considérations budgétaires, cette ambition fait que le niveau de rigueur scientifique de l’évaluation médicale française est parmi les plus élevés en Europe, tant sur la qualité des preuves que sur le niveau de preuve de la valeur médicale. La traduction des enjeux budgétaires en rigueur scientifique est révélatrice de la culture scientifique et médicale française, leader de la médecine par les preuves (Evidence Based Medicine, EBM), et du principe de précaution. La HAS, dont la rigueur scientifique est une des valeurs fondamentales, place ainsi la réduction de l’incertitude de la preuve au cœur de l’évaluation médicale des nouveaux traitements, étendant en quelque sorte le principe de précaution au champ budgétaire. Plus la capacité budgétaire est contrainte, plus la pression sur la réduction de l’incertitude de la preuve est élevée, au risque d’ériger des barrières à l’entrée des innovations.
Ce « principe de précaution budgétaire » de l’évaluation scientifique française a des conséquences directes sur le profil des nouveaux médicaments valorisés par le système d’évaluation ainsi que sur les délais d’obtention des preuves permettant aux industriels de commercialiser au meilleur prix pour la population de malades qui peut bénéficier de leur traitement. Le système SMR-ASMR se concentre en effet sur les preuves d’efficacité et de sécurité, et accorde une place plus limitée (ou moins déterminante) à d’autres dimensions de la valeur qui peuvent pourtant être significatives pour les patients, les aidants, les professionnels de santé et la société dans son ensemble. La qualité de vie, la réduction du fardeau pour les aidants familiaux, la possibilité de maintien dans l’emploi pour les patients en âge de travailler, la réduction des hospitalisations ou la simplification des parcours de soins sont autant d’éléments créateurs de valeur qui ne sont pas encore pleinement reconnus dans l’évaluation française, même si leur place progresse. Cette approche relativement restrictive de la valeur est influencée par le fait que la qualité de démonstration attendue par l’évaluation française est difficile, voire impossible à atteindre sur ce type de critère, considéré comme plus secondaire. Cette approche contraste avec les évolutions méthodologiques observées dans d’autres pays, notamment les pays anglo-saxons, où des approches d’évaluation médico-économique plus larges intègrent explicitement ces différentes dimensions et leur confère un poids significatif dans la décision de financement. Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) britannique, par exemple, prend en compte les gains de productivité liés au maintien dans l’emploi ou le retour au travail des patients.
De plus, le « principe de précaution budgétaire » français favorise la prise en compte en priorité (voire exclusive) de critères cliniques finaux dits « robustes », typiquement la survie globale en oncologie ou la prévention d’événements cliniques majeurs dans les maladies cardiovasculaires, qui incarnent un idéal de certitude de valeur thérapeutique pour le système de santé. Toutefois, ces critères finaux nécessitent un suivi médical de plus long terme que la démonstration de l’efficacité sur des critères intermédiaires ou des marqueurs de substitution validés. Et paradoxalement, plus le bénéfice apporté par le nouveau médicament sur le critère final est important, plus l’innovation est essentielle aux malades et au système de santé, plus la démonstration demande de temps. A titre d’illustration, le gain en survie globale pour les malades atteints de cancer, requis pour l’ASMR III et donc le prix européen, peut parfois être démontré plusieurs années après l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché, alors que le système allemand par exemple est basé sur une évaluation a posteriori et permet un accès à l’innovation dès l’AMM. Or, si la mission d’évaluation de la HAS a pour objectif « d’identifier les innovations thérapeutiques qui apportent des bénéfices démontrés », elle doit aussi « favoriser leur accès rapide par les usagers et les professionnels ».
Pour résoudre le conflit entre niveau de preuve et rapidité d’accès, un dispositif dérogatoire dit « d’accès précoce » pré et post-AMM octroie un accès au médicament par les malades qui n’ont pas de recours thérapeutique possible, dans la période située entre la fin des essais de phase III (avant l’AMM) et la commercialisation dans le cadre de registres de cohorte contrôlés par l’ANSM, ou entre l’obtention de l’AMM et la commercialisation, à condition, notamment, que le médicament soit présumé innovant au regard d’un comparateur cliniquement pertinent lorsque des données sont disponibles. 120 000 malades ont pu bénéficier de ce dispositif en 2024. Lorsque la décision d’accès précoce est prise, la HAS prend le risque que la présomption d’ASMR établie sur les données disponibles à ce moment-là, ne soit pas confirmée à l’issue de l’évaluation complète. En pratique, si la prise de risques est réelle, elle se révèle limitée du point de vue de l’appréciation de l’innovation médicale. En 2024, l’Amélioration du Service Médical Rendu était en effet confirmée dans 94% des cas (44% d’ASMR III et 50% d’ASMR IV), alors que les médicaments n’apportant pas de bénéfice médical par rapport à l’existant (ASMR V) ne représentaient que 6% des médicaments ayant bénéficié de ce dispositif. En revanche, la proportion d’ASMR IV pouvait être plus difficile à gérer d’un point de vue budgétaire.
C’est dans ce contexte que le 19 Décembre dernier, la HAS a publié une mise à jour de sa doctrine, qui renforce significativement le niveau d’exigence scientifique pour l’éligibilité des nouveaux médicaments au dispositif d’accès précoce, et qui pourrait limiter son application : les données préliminaires devront désormais concerner spécifiquement la population de patient éligibles, elles devront être comparatives, randomisées, sauf exceptions justifiées par une série de conditions méthodologiques détaillées. On peut y voir une extension du principe de précaution budgétaire à l’accès précoce, qui pourrait rigidifier ce dispositif, alors même qu’il était initialement pensé pour permettre d’assumer une incertitude raisonnable pour chacun des acteurs et pour fluidifier l’accès au marché, et faisait de la France le pays en Europe où l’accès à ces innovations était parmi les plus rapides. Ces exigences renouvelées, si elles visent à protéger les finances publiques dans un contexte budgétaire extrêmement contraint, pourraient se traduire par un accès retardé, voire limité, à l’innovation, et posent la question de la capacité de la France à s’emparer des nouveaux dispositifs européens d’accélération des processus d’autorisation de mise sur le marché.
En mettant le modèle d’accès à l’innovation sous pression, les contraintes budgétaires génèrent des rigidités à la fois du point de vue de l’exigence médicale et de la régulation budgétaire par les prix. Or, ces rigidités peuvent être préjudiciables à l’accès au progrès thérapeutique, et à la dynamisation des capacités de la France et de l’Europe à innover et à développer les filières industrielles qui produiront les innovations de demain. L’émergence de dispositifs dérogatoires pour l’accès précoce, la multiplication des collectes de données de vie réelle pour ajuster l’évaluation de la valeur des nouveaux médicaments après quelques années de commercialisation sur la base de leurs résultats en vie réelle, montrent le besoin de davantage de flexibilité, de continuité entre « sand box » européenne en recherche clinique et exigences locales, de fluidité entre évaluation a priori et a posteriori, de nouveaux modèles financiers et, plus généralement, de prise de risque dans la régulation médicale et économique de l’accès à l’innovation, au bénéfice des malades et d’une ré-innovation thérapeutique française et européenne. Au-delà des enjeux d’accès à des innovations produites ailleurs, auxquels davantage de puissance de négociation européenne peut répondre, à travers une centralisation des achats des nouveaux médicaments, il s’agit aussi de créer un environnement de régulation favorable à l’innovation en France et en Europe, ouvert à l’accompagnement de la prise de risque publique ou privée, qu’elle soit scientifique, industrielle ou financière.
Augustin Rigollot et Yannick Sabatin, Analystes au sein de la Commission spéciale dédiée à la Réindustrialisation et à l’Indépendance Stratégique de l’INAS
L’INAS a pour mission de contribuer au débat public sur les questions stratégiques. Ses publications reflètent uniquement les opinions de leurs auteurs et ne constituent en aucune manière une position officielle de l’organisme.
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